Ce este hidrogenul molecular?

Desi cercetarea este timpurie, cele peste 1000 articole stiintifice sugereaza ca H2 are un potential terapeutic in peste 170 de modele diferite de boli umane si animale, precum si, in esenta , fiecare organ al corpului uman.

Hidrogenul molecular (H2 ) sau hidrogenul diatomic este un gaz inflamabil, fara gust, inodor.

H2 reduce stresul oxidativ si imbunatateste homeostaziei redox partial mediata pe calea Nrf2, care regleaza nivelul de glutation, , superoxid – dismutaza, catalaza, etc.

H2 , ca si alte molecule de semnalizare gazoase ( de exemplu , NO *, CO, H2 S), moduleaza transductia semnalului, fosforilarea proteinelor, si expresia genelor, care prevede anti-inflamatoare, anti-alergice si efecte protectoare anti-apoptotice.

 

INTRODUCERE

Hidrogen molecular  (adică H2  gaz) a castigat atentie deosebita din partea cercetatorilor universitari si medicilor din intreaga lume raportat recent la potentialul terapeutic [1]. Una dintre primele publicatii despre hidrogenul ca gaz medical a fost în 1975, realizată de Dole si colegii de la Universitatea Baylor și Texas A&M [2]. Au raportat in revista Science ca terapia cu hidrogen hiperbara (8 atm) a fost eficienta in reducerea tumorilor de melanom la soareci. Cu toate acestea, interesul pentru terapia cu hidrogen a crescut recent, dupa 2007, cand s-a demonstrat ca administrarea de hidrogen gazos prin inhalare (la niveluri sub limita de inflamabilitate de 4,6%) sau ingestia unei solutii apoase care contine hidrogen dizolvat, ar putea exercita, de asemenea, un efect terapeutic si efecte biologice [3]. Aceste descoperiri sugereaza ca hidrogenul are aplicatii clinice si medicale imediate [4].

Acest articol MHF nu discuta  ioni negativi de hidrogen , ( hidrura, H-) ,  pH  (de exemplu,  apa alcalina),  apa microclustera sau alte subiecte care fac obiectul unor afirmatii pseudostiitifice.

În 200,  echipa Dr. Ohta a raportat in Nature Medicine  [3] ca inhalarea de volumul de infarct cerebral într-o specie de soareci cu leziuni de ischemie-reperfuzie induse de ocluzia arterei cerebrale medii. Hidrogenul a fost mai eficient decat edaravona, un medicament clinic aprobat pentru infarctul cerebral, dar fara efecte toxice. Autorii au demonstrat in continuare ca hidrogenul dizolvat in mediul celulelor cultivate, la concentratii relevante din punct de vedere biologic, reduce nivelul de  radicali hidroxil toxici  (* OH), dar nu reactioneaza cu alte specii de oxigen reactiv importante din punct de vedere fiziologic  (de exemplu, superoxid, oxid nitric, hidrogen peroxid).

Aceasta cercetare biomedicala privind hidrogenul este inca la inceput cu doar aproximativ 1000 de articole si 1.600 de cercetatori, dar aceste publicatii si consum usor. Ingerarea apei bogate in hidrogen are ca rezultat o crestere maxima a concentratiei plasmatice si a respiratiei in 5-15 minute intr-un mod dependent de doza. Cresterea hidrogenului respiratiei este un indiciu ca hidrogenul difuzeaza prin submucoasa si intră in circulatia sistemica unde este expulzat din plamani. Aceasta crestere a concentratiei de sange si respiratie revine la valoarea initiala in 45-90 de minute, in functie de doza ingerata.

 

FARMACODINAMICĂ

Desi o cantitate semnificativade cercetari in celule, tesuturi, animale, oameni si chiar plante au confirmat efectul hidrogenului in sistemele biologice, mecanismele moleculare de baza si tintele primare raman evazive [19].

 

EFECT DE ANTIOXIDANT

Un mecanism pe care hidrogenul il foloseste pentru a proteja impotriva daunelor oxidative este activarea sistemului Nrf2-Keap1 si inducerea ulterioara a caii elementului de raspuns antioxidant (ARE), ceea ce duce la producerea diferitelor proteine ​​citoprotectoare precum glutation, catalaza, superoxid dismutaza, glutation peroxidaza, hemo-1 oxigenaza etc. [5, 35, 36]. In unele modele de boala, beneficiile hidrogenului sunt negate prin utilizarea eliminarii genei Nrf2 [37, 38], reducerea genetica a Nrf2 folosind iRNA [39] sau blocarea farmacologica a caii Nrf2 [40, 41]. Foarte important, hidrogenul activeaza calea Nrf2 numai atunci cand exista un atac (de exemplu, toxina, leziuni etc.) [40] spre deosebire de acțiunea constitutiva de promotor, care ar putea fi daunatoare [42, 43]. Metoda prin care hidrogenul activează calea Nrf2 ramane neclara [5].

 

MODULAREA CELULARĂ

Pe langa potentialul de eliminare a radicalilor hidroxil si/sau activarea caii Nrf2, hidrogenul poate ameliora stresul oxidativ printr-un efect de modulare a celulei [5] și reduce formarea de radicali liberi [44], cum ar fi reglarea in jos a sistemului NADPH oxidază [45] . Diferitele efecte de modulare a celulelor ale hidrogenului sunt responsabile pentru medierea efectelor antiinflamatoare, anti-alergice și anti-obezitate ale hidrogenului. S-a demonstrat ca hidrogenul regleaza in jos citokinele pro-inflamatorii (de exemplu IL-1, IL-6, IL-8 etc.) [46], atenueaza activarea TNF-a [24], NF-B [47], NFAT [30, 48], NLRP3 [49, 50], HMGB1 [51] si alti mediatori inflamatori [5]. In plus, hidrogenul are efecte benefice asupra obezitatii și metabolismului prin cresterea expresiei FGF21 [52], PGC-1a [53], PPARa [53] si multe altele. [54]. In plus a 2-a, moleculele mesager sau factorii de transcriptie afectati de hidrogen includ grelina [55], JNK-1 [45], ERK1 / 2 [56], PKC [57], GSK [58], TXNIP [49], STAT3 [59], ASK1 [ 60], MEK [61], SIRT1 [62] si multe altele. Peste 200 de biomolecule sunt modificate prin administrarea de hidrogen, inclusiv peste 1000 de expresii genetice.

Cu toate acestea, obiectivele principale și autoritatile de reglementare principale responsabile de aceste modificari sunt inca evazive [46]. Exista multe sisteme de feedback și bucle de luat în considerare, ceea ce face dificila determinarea daca detectam cauza sau efectul administrarii hidrogenului.

Mecanismul exact al modului an care hidrogenul modulează transductia semnalului, expresia genelor și fosforilarea proteinelor este inca investigat [5]. O publicatie recenta [63] în Scientific Reports ofera dovezi bune care sugereaza ca unul dintre mecanismele prin care hidrogenul realizeaza diferitele efecte de modulare a celulelor este modificarea peroxidării lipidelor din membrana celulara.

 

HIDROGEN ȘI APLICATII MEDICALE IMEDIATE

Hidrogenul ca gaz medical creste, de asemenea, deoarece are aplicatii medicale imediate pentru a ajuta la multe dintre actualele crize de sanatate [65, 66]. Dixon si colegii Universitatii Loma-Linda au raportat ca hidrogenul are potentialul de a ajuta la primele 8/10 de decese cauzatoare de boli, asa cum sunt enumerate de Centrele de Control al Bolilor [67]. Dr. Banks, de la VA / U din Washington, a raportat ca ingestia de apa bogata in hidrogen a fost de protectie impotriva modificarilor neurodegenerative induse de leziuni cerebrale traumatice la soareci [68]. Rezultatele lor arata ca administrarea de hidrogen a redus edemul creierului, a blocat expresia tau patologica si a mentinut nivelurile de ATP. Acest studiu si alte studii au efecte profunde pentru evenimentele in care leziunile cerebrale (de exemplu, comotie cerebrala, encefalopatie cronica traumatica etc.) sunt un eveniment obisnuit [69]. Desi multi oameni raporteaza efecte dramatice ale hidrogenoterapiei, de la ameliorarea rapida a durerii si inflamatiei pana la normalizarea nivelului de glucoza si colesterol, este posibil ca alte persoane sa nu observe beneficii imediate sau observabile. Hidrogenul nu este considerat un medicament puternic si, asa cum am mentionat, ajuta doar la readucerea celulei / organului in homeostazie fara a provoca perturbari majore. Efectul placebo  sau alte lucruri , desi unii cercetatori au observat ca unii oameni sunt mai sensibili la hidrogen si au efecte mai mari. Sunt necesare mai multe studii umane pentru a raspunde la aceste intrebari.

 

CERCETARE UMANA

Desi cercetarea privind hidrogenul pare promitatoare in modelele celulare sau animale, sunt necesare mai multe studii clinice pe termen lung pentru a confirma eficacitatea sa la om [70]. Exista doar un total de 40 de studii umane; putini sunt in mod dublu-orb controlat cu placebo, randomizat, cu un numar suficient de subiecti. Cateva dintre aceste studii clinice sugereaza ca ingestia de apa bogata in hidrogen a fost benefica pentru sindromul metabolic [71], diabetul [72] si hiperlipidemia [73, 74]. Un alt studiu clinic cu control placebo de 1 an a sugerat ca apa bogata in hidrogen este benefica pentru boala Parkinson [75], in timp ce alte studii clinice sugereaza beneficii semnificative pentru artrita reumatoida [24, 76], disfunctia mitocondriala [77], performanta exercitiului [78] ], timpul de recuperare atletica [79], vindecarea ranilor [80-82],

Au existat inca 15+ studii umane finalizate cu rezultate promitatoare, care se afla in procesul de pregatire si publicare a manuscriselor prin procesul de evaluare inter pares. Sunt necesare mai multe studii la om pentru a determina dozarea corecta, momentul, metoda de administrare si pentru care boli si potential genotipuri, hidrogenul este cel mai eficient [7]. Hidrogenul este inca la inceput si sunt necesare mai multe date inainte de a putea pretinde stiintific vreun beneficiu real, dar datele preliminare sunt interesante. Cercetarile privind modelele de boala, mecanismele de actiune si studiile clinice sunt deosebit de relevante, deoarece profilul de siguranta ridicat al hidrogenului molecular il fac o alegere superioara [89].

 

SIGURANȚĂ

Hidrogenul este produs in mod natural de flora intestinala la digestia fibrelor [90]. Un studiu de la Universitatea din Florida si Institutul Forsythe din Boston, Massachusetts a confirmat ca hidrogenul produs din bacterii a exercitat efecte terapeutice [91]. Ei au descoperit ca reconstituirea microbiotei intestinale cu H 2 -producatoare E. coli, dar nu H 2 deficient mutante E. coli, a fost de protectie impotriva hepatitei A Concanvalin indusa. Alte studii arata, de asemenea, ca hidrogenul produs bacterian din administrarea de acarboza este terapeutic [92]. Poate ca acest lucru explica de ce un studiu clinic amplu de la  Journal of American Medical Association (JAMA) au constatat reduceri semnificative ale evenimentelor cardiovasculare de catre cei care iau medicamentul acarbozic producator de hidrogen [92, 93]. Aceste studii nu numai ca sugereaza actiunea terapeutica a hidrogenului molecular, ci si demonstreaza profilul sau de siguranta ridicat. Hidrogenul este foarte natural pentru corpul nostru, intrucat suntem expusi la acesta zilnic ca urmare a metabolismului bacterian normal [1]. In plus, hidrogenul gazos a fost folosit si in scufundarile in adancime din anii 1940 pentru a preveni boala de decompresie [94, 95]. Sute de studii umane pentru scufundari in adancime au aratat ca inhalarea hidrogenului gazos, la ordinele de marime mai mari decat cele necesare pentru utilizarea terapeutica, este bine tolerata de organism, fara efecte toxice cronice [96]. La unele persoane, totusi, se raporteaza ca hidrogenul poate duce la scaune libere [97], iar in cazuri rare cu diabetici, hipoglicemie [77], care se controleaza prin reducerea nivelului de insulina administrat. Sutele de studii asupra hidrogenului provenite din productia bacteriana, scufundari in mare adancime si aplicatii medicale recente nu au relevat efecte secundare nocive directe ale administrarii hidrogenului la niveluri terapeutice biologic. Un astfel de profil de siguranta ridicat poate fi considerat paradoxal deoarece agentii chimioterapeutici care exercita efecte biologice ar trebui sa aiba atat efecte benefice, cat si nocive, in functie de doza, calendarul, localizarea, durata etc. Cu toate acestea, aceste efecte nocive nu au fost inca raportate pentru hidrogen. Cu toate acestea, poate ca efectele nocive sunt atat de tranzitorii si usoare incat sunt mascate de efectele benefice sau chiar sunt cele care mediaza efectele benefice prin caile hormetice. Sutele de studii asupra hidrogenului provenite din productia bacteriana, scufundari in mare adancime si aplicatii medicale recente nu au relevat efecte secundare nocive directe ale administrarii hidrogenului la niveluri terapeutice biologic. Un astfel de profil de siguranta ridicat poate fi considerat paradoxal, deoarece agentii chimioterapeutici care exercita efecte biologice ar trebui sa aiba efecte benefice si nocive in functie de doza, calendarul, localizarea, durata etc. Cu toate acestea, astfel de efecte nocive nu au fost inca raportate pentru hidrogen. Cu toate acestea, poate ca efectele nocive sunt atat de tranzitorii si usoare incat sunt mascate de efectele benefice sau chiar sunt cele care mediaza efectele benefice prin caile hormetice. Sutele de studii asupra hidrogenului provenite din productia bacteriana, scufundari in mare adancime si aplicatii medicale recente nu au relevat efecte secundare nocive directe ale administrarii hidrogenului la niveluri terapeutice biologic. Un astfel de profil de siguranta ridicat poate fi considerat paradoxal, deoarece agentii chimioterapeutici care exercita efecte biologice ar trebui sa aiba efecte benefice si nocive in functie de doza, calendarul, localizarea, durata etc. Cu toate acestea, astfel de efecte nocive nu au fost inca raportate pentru hidrogen. Cu toate acestea, poate ca efectele nocive sunt atat de tranzitorii si usoare incat sunt mascate de efectele benefice sau chiar sunt cele care mediaza efectele benefice prin caile hormetice. si aplicatiile medicale recente nu au relevat efecte secundare nocive directe ale administrarii de hidrogen la niveluri terapeutice biologic. Un astfel de profil de siguranta ridicat poate fi considerat paradoxal, deoarece agentii chimioterapeutici care exercita efecte biologice ar trebui sa aiba efecte benefice si nocive in functie de doza, calendarul, localizarea, durata etc. Cu toate acestea, astfel de efecte nocive nu au fost inca raportate pentru hidrogen. Cu toate acestea, poate ca efectele nocive sunt atat de tranzitorii si usoare incat sunt mascate de efectele benefice sau chiar sunt cele care mediaza efectele benefice prin caile hormetice. si aplicatiile medicale recente nu au relevat efecte secundare nocive directe ale administrarii de hidrogen la niveluri terapeutice biologic. Un astfel de profil de siguranta ridicat poate fi considerat paradoxal, deoarece agentii chimioterapeutici care exercita efecte biologice ar trebui sa aiba efecte benefice si nocive in functie de doza, calendarul, localizarea, durata etc. Cu toate acestea, astfel de efecte nocive nu au fost inca raportate pentru hidrogen. Cu toate acestea, poate ca efectele nocive sunt atat de tranzitorii si usoare incat sunt mascate de efectele benefice sau chiar sunt cele care mediaza efectele benefice prin cai hormetice. durata, etc. Cu toate acestea, astfel de efecte nocive nu au fost inca raportate pentru hidrogen. Cu toate acestea, poate ca efectele nocive sunt atat de tranzitorii si usoare incat sunt mascate de efectele benefice sau chiar sunt cele care mediaza efectele benefice prin caile hormetice. durata, etc. Cu toate acestea, astfel de efecte nocive nu au fost inca raportate pentru hidrogen. Cu toate acestea, poate ca efectele nocive sunt atat de tranzitorii si usoare incat sunt mascate de efectele benefice sau chiar sunt cele care mediaza efectele benefice prin caile hormetice.

 

DIRECTII VIITOARE

Desi tintele principale sau mecanismele biochimice exacte ale hidrogenului nu sunt inca pe deplin intelese, efectul terapeutic in celule, tesuturi, animale, oameni si chiar plante [64] devine pe scara larga acceptat din cauza celor peste 500 de articole revizuite de colegi si a celor 1.600 cercetatori asupra efectelor medicale ale hidrogenului. Calitatea publicatiilor se imbunatateste, de asemenea, cu un factor mediu de impact (IF) al revistelor care publica hidrogen este de aproximativ 3.

De exemplu, intr-un studiu dublu-orb controlat cu placebo in artrita reumatoida [24], hidrogenul a avut un efect rezidual care a continuat sa amelioreze simptomele bolii timp de patru saptamani dupa terminarea administrarii de hidrogen [24]. Multe studii celulare arata, de asemenea, ca tratamentul prealabil cu hidrogen are efecte benefice marcate chiar si atunci cand atacul (de exemplu, toxina, radiatii, leziuni etc.) este administrat mult timp dupa ce tot hidrogenul s-a disipat din sistem [25-27]. In plus,7 M -1 sec -1 ) [20], iar concentratia hidrogenului la nivel celular este de asemenea destul de redus (niveluri micromolare), facand astfel improbabil ca H 2 ar putea concura eficient cu numeroase alte tinte nucleofile ale celulei [ 28]. In cele din urma, daca mecanismul ar fi in primul rand asociat cu eliminarea radicalilor hidroxil, atunci ar trebui sa vedem un efect mai mare din inhalare in comparatie cu bautul, dar acest lucru nu este intotdeauna cazul [29, 30]. Pe scurt, consideram ca este inexact sau cel putin incomplet sa afirmam ca beneficiile hidrogenului se datoreaza faptului ca actioneaza direct ca un puternic antioxidant. Intr-adevar, hidrogenul este selectiv, deoarece este un antioxidant foarte slab si, prin urmare, nu neutralizeaza ROSul important sau perturba molecule biologice importante de semnalizare. Cu toate acestea, un studiu de urmarire metabolica [31] folosind gazul deuteriu a demonstrat ca, in conditii fiziologice, gazul deuteriu este oxidat, iar rata de oxidare a hidrogenului creste odata cu cresterea cantitatii de stres oxidativ [32], dar mecanismul fizico-chimic pentru aceasta poate inca sa nu fie o eliminare radicala directa [31]. Cu toate acestea, nu toate studiile arata ca hidrogenul este oxidat prin tesuturile mamiferelor [33] si s-a raportat, de asemenea, ca gazul deuteriu nu a exercitat un efect terapeutic in modelul studiat, in timp ce 1 H a facut-o (date nepublicate).

 

CALEA NRF2

Spre deosebire de antioxidantii conventionali [34], hidrogenul are capacitatea de a reduce stresul oxidativ excesiv [23], dar numai in conditii in care celula se confrunta cu niveluri anormal de ridicate de stres oxidativ care ar fi daunatoare si nu hormetice.

cercetatori sugereaza ca hidrogenul are potential terapeutic in peste 170 de modele diferite de boli umane si animale si, in esenta, in fiecare organ al corpului uman [ 5]. Hidrogenul pare sa ofere aceste beneficii prin modularea transductiei semnalului, fosforilarea proteinelor si expresii genetice (a se vedea sectiunea Farmacodinamica) [4].

Ideea moleculelor gazoase terapeutice nu este un concept nou. De exemplu, monoxidul de carbon (CO), hidrogenul sulfurat (H 2 S) si bineinteles oxidul azotic (NO *), care a fost ridiculizat initial de sceptici, dar ulterior a fost supus unui premiu Nobel, sunt toate gaze active biologic [6 ]. Cu toate acestea, poate fi inca dificil de crezut ca H 2 poate exercita nici un efect biologic, deoarece , in contrast cu aceste alte gaze de hidrogen este un non-reactive, non-polar, gaz neutru puternic difuzabila non-radical, deci este putin probabil sa aiba site-uri de legare specifice sau sa interactioneze cu specificitatea unui receptor specific [7].

Dintr-o perspectiva evolutiva, nu poate fi ciudat faptul ca hidrogenul exercita un efect biologic [8]. Pe langa rolul sau in originile universului, hidrogenul a fost implicat si in geneza vietii si a jucat un rol activ in evolutia eucariotelor [9]. De-a lungul milioanelor de ani de evolutie, plantele si animalele au dezvoltat o relatie mutualista cu bacteriile producatoare de hidrogen, rezultand niveluri bazale de hidrogen molecular in sistemele eucariote. Aceasta expunere constanta la hidrogen molecular poate sa fi conservat tintele originale ale hidrogenului, asa cum poate fi extrapolata de resturile genetice ale enzimelor hidrogenaza din eucariote superioare. Alternativ, dar nu exclusiv, eucariotele ar fi putut dezvolta sensibilitate la hidrogen molecular pe parcursul a milioane de ani de evolutie [7, 10].

 

METODE DE ADMINISTRARE

Hidrogenul molecular poate fi  administrat  prin inhalare [11], ingestie de solutii solubilizate (dizolvate) bogate in hidrogen (de exemplu apa, bauturi aromate etc.) [12], solutie de hemodializa bogata in hidrogen [13], injectie intravenoasa de hidrogen bogat solutie salina [14], administrare topica de medii bogate in hidrogen (de exemplu, baie, dus si creme) [15], tratament hiperbaric [2], ingestie de material producator de hidrogen la reactia cu acid gastric [15], ingestie de carbohidrati digerabili ca prebiotici la bacteriile intestinale producatoare de hidrogen [16], insuflatia rectala [17] si alte metode. [15].

 

FARMACOKINETICA

Proprietatile fizico-chimice unice ale hidrogenului de hidrofobicitate, neutralitate, dimensiune, masa etc. ii confera proprietati de distributie superioare, permitandu-i sa patrunda rapid in biomembranele (de exemplu, membranele celulare, sange-creier, placentara si bariera testiculului) si sa ajunga in compartimente subcelulare (de exemplu, mitocondriile, nucleu etc.) unde isi poate exercita efectele terapeutice [15].

Desi diferite clinici medicale din Japonia utilizeaza injectia intravenoasa de ser fiziologic bogat in hidrogen, cele mai frecvente metode sunt inhalarea si consumul de apa bogata in hidrogen. Farmacocinetica fiecarei metode este inca in curs de investigare, dar este dependenta de doza, cale si timp. Un articol publicat in Nature’s Scientific Reports [18] a comparat inhalarea, injectarea si consumul de alcool cu ​​diferite concentratii de hidrogen si a gasit informatii utile pentru utilizarea clinica. Pe baza acestui studiu si a diferitelor studii, rezumam pe scurt farmacocinetica inhalarii si a consumului de alcool.

 

INHALAREA HIDROGENULUI

Pentru inhalare, un amestec de 2-4% hidrogen gazos este comun deoarece este sub nivelul de inflamabilitate; Cu toate acestea, unele studii folosesc 66,7% H 2  si 33,3% O 2 , care nu este toxic si eficient, dar inflamabil. Inhalarea hidrogenului atinge nivelul maxim de plasma (adica echilibrul bazat pe legea lui Henry) in aproximativ 30 de minute, iar la incetarea inhalarii revenirea la linia de baza are loc in aproximativ 60 de minute.

 

BĂUTURI DE HIDROGEN DISOLVAT

Concentratie / solubilitatea hidrogenului in apa la temperatura standard a mediului si presiunea (SATP) este de 0,8 mM sau 1,6 ppm (1,6 mg / l). Pentru referinta, apa conventionala ( de exemplu , de la robinet, filtrate, imbuteliat, etc.) contine mai putin de 0.0000002 ppm de H 2 , care este mult sub nivelul terapeutic (vezi Q & A 7-8). Concentratia de 1,6 ppm este usor de atins prin multe metode, cum ar fi simpla barbotare a hidrogenului gazos in apa. Datorita masei molare reduse a hidrogenului molecular (adica 2,02 g / mol H 2 fata de 176,12 g / mol vitamina C), exista mai multe molecule de hidrogen intr-o doza de 1,6 mg de H 2 decat exista molecule de vitamina C intr-un 100 mg doza de pura vitamina C (adica 1,6 mg H 2 are 0,8 milimoli de H 2 vs. 100 mg vitamina C are 0,57 milimoli de vitamina C).

Timpul de injumatatire al apei bogate in hidrogen este mai scurt decat alte bauturi gazoase (de exemplu, apa carbogazoasa sau oxigenata), dar nivelurile terapeutice pot ramane suficient de mult timp pentru un 2-4% hidrogen gazos a redus semnificativ.